Granaatappel en arteriosclerose

Voorwoord

Arteriosclerose – in de volksmond ook aderverkalking genoemd – is een verharding (verkalking) van de wand van slagaders die gepaard gaat met plaque dat zich afzet tegen de binnenwand van de slagader. De plaque zelf bestaat uit vetstoffen, of liever geoxideerde vetzuren die zich opstapelen tegen de binnenwand en de slagader vernauwen.

Atherosclerotische hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Hoewel de huidige therapieën, zoals statines, hebben geleid tot een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit, gaan ze gepaard met een aanzienlijk restrisico voor de ziekte, samen met verschillende nadelige bijwerkingen (R – R2). Natuurlijke stoffen zoals granaatappelextract worden over het algemeen goed verdragen (R). Punicalagine A en B zijn de belangrijkste polyfenolen in granaatappels en vertonen verschillende gunstige werkingen, waaronder ontstekingsremmende, antioxiderende en anti-arteriosclerotische eigenschappen (R).

Het doel van deze monografie is om de pathogenese van arteriosclerose samen te vatten, met aandacht voor onder meer linolzuur, FABP4 en de ontregelde werking van het endocannabinoïde systeem. Met tevens een samenvatting van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de gunstige werkingsmechanismen van punicalagine A en B en zijn metabolieten bij arteriosclerose, waaronder het verminderen van dyslipidemie, oxidatieve en nitrosatieve stress en ontstekingen; factoren die aan de basis liggen van de opstapeling van plaque en verharding van de bloedvaten. Sommige van de ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen van punicalagine zijn te danken aan hun sterke radicalen-vangende activiteiten (R). Punicalagine A en B remmen tevens de risicofactoren van arteriosclerose, waaronder hyperlipidemie, metabool syndroom, diabetes type 2, ontstekingen, hoge bloeddruk, zwaarlijvigheid en niet-alcoholische leververvetting (R). Van de natuurlijke stoffen zijn de granaatappelextracten punicalagine A en B het meest onderzocht omdat ze de verschillende aspecten van het arteriosclerose proces tegelijk aanpakken (R – R2 – R3 – R4).

Volgende onderwerpen worden besproken:

  • Arteriosclerose: basisdynamiek  
  • Arteriosclerose: integrale epigenetica
  • Arteriosclerose: endocannabinoïde systeem
  • Arteriosclerose: de rol van oxLDL
  • Arteriosclerose: de rol van het FABP4-eiwit
  • Arteriosclerose:  ‘goede’ en ‘slechte’ vetzuren?
  • Arteriosclerose: de effecten van granaatappel punicalagine A+B
  • Andere toepassingen van granaatappel punicalagine A+B

Arteriosclerose: basisdynamiek  

Als we naar de basis gaan van de problematiek zijn er drie hoofdelementen betrokken in de pathogenese:

  • Oxidatieve en nitrosatieve stress
  • Ontstekingsreacties
  • Geoxideerde vetzuren

Deze drie factoren worden in gang gezet door bv. hyperglutamaat, stress, linolzuur- en arachidonzuurrijke voeding en andere factoren zoals afgebeeld in het onderstaand schema. Door de CB1-receptor overstimulatie van het endocannabinoïde systeem worden de CB2-receptoren lui. Het zijn de CB2-receptoren die normaal gezien de oxidatieve en nitrosatieve stress en ontstekingen moeten afremmen.

Arteriosclerose ontstaat aan de basis door het oxideren van vetzuren en door oxidatieve en nitrosatieve stress gemedieerde ontstekingsreacties (R). Er zijn specifieke cellen bij betrokken; de zogenaamde monocyten en macrofagen. Dat gaat als volgt (R): reactieve zuurstofradicalen vallen cellen en vetzuren aan. Als alles goed gaat wordt deze aanval getemperd door een netwerk van lichaamseigen antioxidanten. Indien de antioxidantverdediging faalt dan raakt LDL-cholesterol – de zogenaamde slechte cholesterol – geoxideerd aan de binnenwand van de bloedvaten (endotheel), waar een ontsteking ontstaat. Door de ontstekingsreactie migreren er afweercellen (monocyten) naar het endotheel die het geoxideerd LDL (oxLDL) proberen op te ruimen. Monocyten hebben een overlevingsduur van 3 tot 8 uur in het bloed. Eenmaal geïnfiltreerd in het endotheel, rijpen de monocyten uit tot macrofagen en raken ze gevuld met geoxideerd LDL die ze echter niet kunnen verwerken. Er zijn verschillende factoren die de differentiatie van monocyten naar macrofagen kunnen beïnvloeden zoals geoxideerde linolzuren, FABP4 en ontstekingscytokinen. Eenmaal deze differentiatie heeft plaatsgevonden, kunnen macrofagen twee richtingen op gaan. Ofwel worden ze M1- of M2-macrofagen.

M1-macrofagen zijn pro-inflammatoir en M2-macrofagen zijn anti-inflammatoir. Ook hier zien we dat geoxideerde linolzuren een belangrijke schakel zijn tot het activeren van pro-inflammatoire M1-macrofagen (R). Macrofagen kunnen zich snel aan een veranderend milieu aanpassen. Echter als er te veel geoxideerde linolzuren in circulatie zijn, zijn de M1-macrofagen dominant en blijven ze ontstekingen voorzetten in het endotheel. De juiste voeding is dus cruciaal.

Linolzuur- en arachidonzuurrijke voeding – met in het bijzonder de oxidatie van deze vetzuren, transvetten en AGE’s zijn een belangrijke oorzaak van arteriosclerose. Onderzoek wijst uit dat belastende stress, zowel fysiek als emotioneel en slaapgebrek, reactieve zuurstof- en nitric oxide (stikstofmonoxide) soorten (ROS en RNS) verhogen in een snel tempo. Zo snel dat de antioxidantverdediging van de hersenen en het lichaam overweldigd worden (R – R2 – R3). Trauma’s, toxische stress en langdurig belastende stress zijn dus belangrijke triggers die het arteriosclerose proces in gang zetten alsook CB1-overstimulatie en linolzuur- en arachidonzuurrijke voeding. Andere factoren zijn overgewicht, een gebrek aan beweging, hyperglutamaat, alcohol, roken, sommige psychofarmaca en genetische aanleg. De ‘missing link’ of liever de ‘verbindende epigenetische factor’ in het arterioscleroseverhaal is het disfunctionele endocannabinoïde systeem.

Arteriosclerose: integrale epigenetica

Binnen de integrale epigenetica gaan we op zoek naar omgevingsfactoren die de genexpressies beïnvloeden. Bij arteriosclerose zijn dit voeding, hyperglutamaat, stress, overgewicht, alcohol, roken en (andere) factoren die oxidatieve en nitrosatieve stress laten toenemen. Hoewel arteriosclerose in stappen verloopt, is het ziekteproces het gevolg van een epigenetische aanpassing. Dat geldt niet alleen voor arteriosclerose, de meeste chronische en degeneratieve aandoeningen zijn het gevolg van epigenetische aanpassingen aan een veranderde omgeving. Het lichaam volgt dan een epigenetische programmatie die wij interpreteren als ‘niet-causaal’. Nochtans zijn er meerdere causale verbanden. De basisdynamiek van arteriosclerose bestaat uit drie hoofdelementen – oxidatieve en nitrosatieve stress, ontstekingen en geoxideerde vetzuren. Een dynamiek die we bijvoorbeeld ook terugzien bij andere aandoeningen zoals het metabool syndroom, laaggradige ontsteking, (pre)diabetes, hart- en vaataandoeningen, kanker, Alzheimer en Parkinson. Dit betekent concreet dat als we deze basisdynamiek corrigeren, we het risico op het ontwikkelen van deze aandoeningen verminderen.

Aanpassingen aan onze omgeving ontstaan vanuit een epigenetische causaliteit. Wat op zich logisch is, omdat de mens het resultaat is van 3,5 miljard jaar evolutie. Mocht het alleen maar chaos zijn, dan waren we al lang uitgestorven. Het menselijk lichaam beschikt over een evolutionaire intelligentie die ons in staat stelde om te overleven. Echter overleven is niet hetzelfde als gezondheid. Om weer gezond te worden dienen we onze omgeving te optimaliseren. Vanuit de integrale epigenetica is een ‘optimale omgeving’ datgene wat nodig is om het zelfherstelsysteem optimaal te laat functioneren. Het endocannabinoïde systeem is zo een zelfherstelsysteem. Het behandelen vanuit zelfherstelsystemen is efficiënt en duurzaam omdat we maximaal gebruik maken van de intelligentie van het lichaam. Deze aanpak vraagt in het begin wat aanpassing, omdat we niet gewoon zijn te behandelen vanuit een epigenetische causaliteit. Het is een soort van ‘epigenetisch omdenken’.

Symptoomgericht behandelen heeft consequenties. We zijn geëvolueerd naar een model van overmedicalisering met niet minder maar steeds méér mensen met kanker, diabetes, chronische en degeneratieve aandoeningen. Zolang het zorgsysteem symptomen behandelen belangrijker vindt dan oorzaken en verbanden aanpakken, is er weinig vooruitzicht op verbetering.

Arteriosclerose: endocannabinoïde systeem

Arteriosclerose is onderdeel van een bredere pathogenese, met aan de basis een ontregeld endocannabinoïde systeem (ECS). Het ECS wordt aangestuurd door de CB1- en CB2-receptoren die fysiek aan elkaar gekoppeld zijn. De CB1- en CB2-receptoren hebben een min of meer tegengestelde werking en houden elkaar in evenwicht. Dat evenwicht raakt verstoord door een aantal factoren (zie onderstaande schema). Door de CB1-dominantie raken de CB2-receptoren ‘lui’.

Het ECS reguleert de energiebalans door de hypothalamische circuits te moduleren die de voedselinname en het energieverbruik controleren. Het ECS is ook aanwezig in perifere weefsels, met name in vetweefsel. Vetcellen produceren en zijn doelwitten van endocannabinoïden. De opname van glucose, lipoproteïnelipase-activiteit, lipogenese (aanmaak vetten) en adipogenese (aanmaak witte vetcellen) worden gestimuleerd door de CB1-receptoren. CB1-overactivering heeft tot gevolg dat het lichaam meer vetten opslaat en minder energie verbruikt, onder meer door de aanmaak van mitochondria af te remmen (R).

Het endocannabinoïde systeem (ECS) is een master regulator systeem (R – R1 – R3 – R4) dat onder meer de voedselvoorkeur en de vetopslag reguleert. Door CB1-overstimulatie raakt de epigenetische programmatie in overdrive en worden er meer vetten opgeslagen dan nodig is, vooral als dit gepaard gaat met de inname van te veel linolzuur (R). Wat meestal het geval is omdat de inname van linolzuur sinds 1865 tot heden is gestegen met meer dan 2500% (R). Sinds het begin van de 20ste eeuw is de sojaolie (51% linolzuur) consumptie met een factor 1000 gestegen en we zijn 4 keer meer kip gaan eten die bovendien gevoerd wordt met sojabonen die veel linolzuur bevatten (R). Kweekzalm bevat bv. 8 keer meer linolzuur dan wilde zalm (R). We hebben linolzuur nodig, maar niet meer dan maximaal 1% van de dagelijkste caloriebehoefte en zeker niet 8% tot 30% zoals nu het geval is (R). Uit onderzoek blijkt dat de dagelijkste aanbevolen inname van 1% linolzuur nog te veel is, beter zou zijn 0,5% of minder (R). En ook al zouden we geen linolzuur meer eten gedurende langere tijd, ons lichaam bevat grote voorraden die worden opgeslagen in de witte vetcellen. Bij mensen met overgewicht bevatten de witte vetcellen 21,5% linolzuur (R).

Te veel linolzuur zorgt voor overactieve CB1-receptoren, maar er is een tweede factor nodig. Om meer vetten op te slaan, zijn er ook koolhydraten nodig die worden omgezet in vetten. Bij CB1-overstimulatie zie je dan ook dat de CB1-receptoren de suikerbehoefte doen toenemen tot 130%, tegelijk wordt de verzadiging uitgeschakeld door leptineresistentie, waardoor men constant trek heeft. Insulineresistentie is de volgende epigenetische programmatie, zodat glucose niet verbrand wordt in energie, maar wordt omgezet in vetten.

CB1-overstimulatie gaat gepaard met andere kenmerken zoals toename van oxidatieve en nitrosatieve stress (R), laaggradige ontsteking (R), geoxideerde linolzuurmetabolieten (OXLAM’s) (R) en oxLDL – de geoxideerde slechte cholesterol (R). En daarbij een toegenomen activiteit van het FABP4-eiwit. Uit een 12-jarig prospectief onderzoek blijkt dat de circulerende FAPB4 concentratie een voorspellende factor is voor cardiovasculaire sterfte, vooral bij vrouwen (R). CB1-overactivatie is dus betrokken bij de drie basisoorzaken die arteriosclerose veroorzaken.

CB1-remmers
De klinische relevantie van CB1-overstimulatie op het ontstaan van arteriosclerose kan ook aangetoond worden door de CB1-receptoren te remmen. Onderzoek wijst uit dat CB1-remmers het arterioscleroseproces afremmen door het omgekeerd cholesteroltransport te stimuleren (R). HDL zorgt voor transport van ‘overtollig’ cholesterol vanuit cellen terug naar de lever (omgekeerd cholesteroltransport). CB1-remming zorgt tevens voor toename van de HDL-cholesterol en vermindering van de triglyceriden plasmaspiegels (R).

De aanleg voor arteriosclerose begint al in de wieg
Het proces om arteriosclerose te ontwikkelen kan al beginnen in de wieg. Linolzuur (LZ) is in variërende hoeveelheden aanwezig in moedermelk. Uit een robuust bewijsmateriaal dat tientallen jaren teruggaat, is gebleken dat de hoeveelheid LZ in moedermelk grotendeels afhankelijk is van de hoeveelheid LZ die de moeder consumeert en de aanwezigheid van LZ in het vetweefsel van de moeder. Een baanbrekend onderzoek uit 1959 (R) voorzag zogende vrouwen van een dieet met een hoog LZ-gehalte, bestaande uit vetten uit reuzel, maïsolie of lijnolie, dat het LZ-gehalte van het standaard Amerikaanse dieet benaderde, met ongeveer 15-30% van de totale calorieën, afkomstig uit LZ. Binnen 2 à 3 dagen nadat ze hun gebruikelijke dieet (van minder dan 5% LZ) hadden gewijzigd naar het dieet met een hoog LZ-gehalte, nam de hoeveelheid LZ in hun moedermelk toe van 8-10% naar 42% (R) .

Voor wie graag meer wil weten over het endocannabinoïde systeem, kan het boek ‘Het endorfine herstelplan. Integrale epigenetica in de praktijk. Het endocannabinoïde systeem‘ van Lucas Flamend raadplegen. Voor therapeuten wordt deze kennis doorgegeven via de ‘BrainQ Level 1‘ opleiding.

Arteriosclerose: de rol van oxLDL

HDL- en LDL-cholesterol 
Zowat alle cellen hebben cholesterol nodig. Cholesterol wordt via het bloed naar de cellen getransporteerd. Om de oplosbaarheid in het bloedplasma te verhogen wordt cholesterol gebonden aan lipoproteïnen die het vervoermiddel zijn van het cholesterol. Er zijn twee soorten lipoproteïnen om cholesterol te vervoeren. HDL (High Density Lipoproteins) en LDL (Low Density Lippoproteins. Cholesterol kan zich aan beide binden. Dan spreken we van HDL-cholesterol – vaak de ‘goede’ cholesterol genoemd –  en LDL-cholesterol, het zogenaamde ‘slechte’ cholesterol, wat niet helemaal klopt. Cholesterol is pas schadelijk als het is geoxideerd. Arteriosclerose wordt niet veroorzaakt door LDL maar door geoxideerd LDL (oxLDL).

Cholesterol is belangrijk voor het celmembraan, het zorgt bv. voor een betere werking en expressie van de endorfinereceptoren (MOR) (R), in die mate dat cholesterolremmers zoals statines de werking van endorfine sterk kunnen verminderen (R). Cholesterolremmers remmen tevens de insuline/IGF-1 signalisatie en de werking van BDNF en NFG  (R) – twee neurotrofines die de hersencellen helpen te herstellen. Uit onderzoek blijkt dan ook dat mensen met een lage cholesterol een verhoogde kans hebben op Alzheimer (R) en Parkinson (R). Niet-dementerende ouderen met niveaus van totaal cholesterol, non-HDL-C en LDL-C in het laagste kwartiel (laagste 25%) hebben ongeveer twee keer zoveel kans om te overlijden als degenen in het hoogste kwartiel (R). Statines zijn DPP-IV remmers (R). Reden genoeg om aan te nemen dat statines geen oplossing zijn, maar een probleem.

Geoxideerd LDL (oxLDL)
Geoxideerd LDL (oxLDL) is een algemene term voor LDL-deeltjes met oxidatief gemodificeerde structurele componenten. Als gevolg hiervan kunnen door aanvallen door vrije radicalen zowel lipide- als eiwitdelen van LDL in de vaatwand worden geoxideerd. Naast de oxidatieve reacties die plaatsvinden in de vaatwand, kunnen geoxideerde lipiden in LDL ook worden afgeleid van geoxideerde voedingslipiden, met als voornaamste geoxideerd linolzuur (R – R2). OxLDL is de belangrijkste schakel in de ontwikkeling van atherosclerose en daarom wordt het uitgebreid bestudeerd als risicofactor voor hart- en vaatziekten.

De monocyten en macrofagen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van arteriosclerose. De monocyten migreren en infiltreren naar het endotheel in de bloedvaten en differentiëren in macrofagen onder de invloed van geoxideerde linolzuurmetabolieten (OXLAM’s) en oxLDL.  Het zijn uiteindelijk de macrofagen die de beslissende rol spelen in deze pathogenese. Ofwel differentiëren ze in M1-macrogafen (pro-inflammatoir) met een atherosclerotisch effect of in M2-macrofagen om de ontsteking te remmen en weefsel te herstellen. M1-macrofagen nemen oxLDL op door middel van scavenger receptoren. De opname wordt niet verlaagd wanneer een macrofaag voldoende oxLDL bevat. De ongeremde opname van oxLDL leidt tot een ophoping van vet en verandert de macrofagen in zogenaamde schuimcellen. De schuimcellen scheiden verschillende inflammatoire stofjes af die op hun beurt leiden tot meer oxLDL en versnellen op deze manier de ontwikkeling van arteriosclerose.

OxLDL verlaagt de expressie van het SOD1-enzym (R). De cellen in de celwand kunnen zich minder verdedigen tegen oxidatieve stress wanneer er meer oxLDL is door de lagere expressie van het antioxidantenzym SOD1 (R). Bovendien verlaagt oxLDL de expressie van het ABCA1-gen, waardoor er nog meer oxLDL wordt gevormd en er een eindeloze cascade ontstaat (R). Een aantal van de schuimcellen sterft af (apoptose) en vormt de kern van de atherosclerotische plaques. Het apoptoseproces wordt aangestuurd door het FABP4-eiwit (R). Deze kern kan verder uitgroeien tot een bult die de ader vernauwt. Het lichaam bedekt deze bult met een hard omhulsel (Fibrous cap). Zolang de plaque niet toeneemt zal het hard omhulsel de plaquebult stabiliseren. Wanneer de plaque blijft groeien, kan de plaquebult scheuren en komt de inhoud vrij in het bloedvat. Dit roept een stollingsreactie op en er wordt een bloedstolsel gevormd om het gat te dichten. Dit kan het bloedvat blokkeren, waardoor het weefsel dat erachter wordt voorzien van bloed geen zuurstof (bloed) meer krijgt en afsterft.

Arteriosclerose: de rol van FABP4-eiwit

Het vetzuurbindend eiwit 4 (FABP4) (zie FABP4-monografie) komt voornamelijk tot expressie in witte vetcellen, macrofagen – ook tijdens differentiatie van monocyten naar macrofagen – en capillaire en veneuze endotheelcellen in de vaatwand. In oxidatieve omstandigheden en bij beschadiging van het endotheel in de vaatwand komt FABP4 ook tot expressie in microvasculaire en beschadigde arteriële endotheelcellen (R).

FABP4 is een lipidenchaperon die het transport van lipiden naar de cellulaire compartimenten zoals zoals de mitochondria, het peroxisoom, ER en de kern mogelijk maakt (R). FABP4 kan één vetzuur met lange keten binden, waaronder palmitinezuur, stearinezuur, oliezuur, linolzuur of alfa-linoleenzuur. Onder basale omstandigheden heeft FBPP4 de hoogste affiniteit voor linolzuur of alfa-linoleenzuur, wat suggereert dat transport van linolzuur en alfa -linoleenzuur een fysiologische rol is van FABP4 (R).

Onder oxidatieve omstandigheden is de affiniteit van FABP4 voor de meeste vetzuren, met uitzondering van palmitinezuur, verlaagd. Wat aangeeft dat palmitinezuur – een verzadigd vetzuur, een relatief hoge affiniteit heeft voor FABP4 onder specifieke omstandigheden zoals door obesitas geïnduceerde oxidatieve omstandigheden. De expressie van FABP4 wordt in hoge mate verhoogd tijdens de differentiatie van adipocyten en wordt transcriptioneel gecontroleerd door PPAR-γ-agonisten, vetzuren en insuline. Net als bij macrofagen brengen van monocyten afgeleide dendritische cellen FABP4 tot expressie tijdens differentiatie (R).

De expressie van FABP4 wordt verlaagd door natuurlijke FABP4-remmers. Andrographolide (Andrographis paniculata) blijkt de sterkste natuurlijke FABP4-remmer (R – R2), gevolgd door quercetine (R – R2). Andere FABP4-remmers zijn het extract van gember  (R) en Koreaanse rode ginseng (R),  omega-3 (R) en vitamine D (R).

FABP4 speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van insulineresistentie en arteriosclerose in relatie tot metabolisch aangedreven laaggradige en chronische ontsteking, ook wel ‘metaflammatie’ genoemd (R). FABP4 speelt een centrale rol in het ontstaan van zwangerschapsdiabetes (R) en diabetes type 2 (R). Vrij recent is aangetoond dat FAPB4 ook betrokken is bij het ontstaan van (auto-immune) diabetes type 1, waar het fungeert als een vroege mediator voor β-cel-auto-immuniteit (R). FABP4 zou ook een rol spelen bij diabetische ketoacidose bij diabetes type 1 (R).

Circulerende FABP4-niveaus worden in verband gebracht met verschillende aspecten van het metabool syndroom, hart- en vaatziekten, beroerte, diabetes type 1 & 2 en de pathogenese van andere ziekten. Volgens een 12 jaar durend prospectief onderzoek bij 712 personen voorspellen de verhoogde circulerende FABP4-concentraties de cardiovasculaire sterfte in een algemene bevolking (R). Het FABP4-niveau op basis van geslacht liet zien dat er significante verschillen waren in de cijfers van sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte, maar niet van kankersterfte. De FABP4-waarden en het risico op sterfte is ongeveer de helft groter bij vrouwen dan mannen. wat zou kunnen verklaren waarom vrouwen meer vatbaar zijn voor cardiovasculaire sterfte. Volgens een 22 jaar durend prospectief onderzoek bij 950 mannen met diabetes type 2, vonden 580 sterfgevallen plaats, van wie er 220 stierven aan hart- en vaatziekten. De analysegegevens suggereren dat hogere FABP4-niveaus geassocieerd zijn met een verhoogde cardiovasculaire sterfte bij mannen met type 2 diabetes (R).

De effecten van FABP4 op het arterioscleroseproces zijn voornamelijk te wijten aan hun werking in macrofagen. Het FABP4-eiwit bevordert het afsterven (apoptose) van de schuimcellen (R), dit zijn macrofagen die zich bevinden in het endotheel van de vaatwand en zich vullen met oxLDL. De apoptose van de schuimcellen vormt de kern van de atherosclerotische plaques. Het FABP4-eiwit speelt een belangrijke rol bij de macrofagen differentiatie, het bevordert de differentiatie van monocyten tot macrofagen in het endotheel van de bloedvaten (R).

Voor meer informatie zie: FABP4 monografie en natuurlijke FABP4-remmers

Arteriosclerose: de ‘goede’ en ‘slechte’ vetzuren

Vetzuren worden gemakshalve ingedeeld in de ‘goede’ – meestal de onverzadigde  en ‘slechte’ – meestal de verzadigde – vetzuren, een indeling die gebaseerd is op onderzoek uit de jaren vijftig en die hopeloos achterhaald is. Hebben we het over arteriosclerose en hart- en vaatziekten dan is een andere indeling nodig. Men spreekt dan over de ‘atherogeniciteit’ van de vetzuren ofwel de mate dat deze vetzuren het proces van arteriosclerose en hart- en vaatziekten negatief beïnvloeden. ‘Atherogene’ vetzuren hebben een negatieve impact op de bloedvaten en de ‘niet-atherogene’ vetzuren hebben geen negatieve impact. Wat ‘goede en slechte’ vetten zijn wordt ingekleurd door de belangen van de voedingsindustrie. In placebo gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van linolzuur kan men de resultaten vrij makkelijk beïnvloeden door te randomiseren in een grote preselectie groep. Men kan bijvoorbeeld preselecteren op deelnemers met hoge SOD1-enzym- en lage FABP4-waarden en mensen met bepaalde SNP’s, obesitas en (pre)diabetes uitsluiten, om maar een paar voorbeelden op te sommen.

Vandaar dat we hier alleen de vetzuren opsommen met een bewezen effect in de pathogenese van arteriosclerose en hart- en vaatziekten. Dit zijn de vetzuren met een bewezen obesogeen en pro-arteriosclerotisch effect met name: de transvetzuren, linolzuur en arachidonzuur. De obesogene en pro-arteriosclerotische effecten worden onder meer veroorzaakt door overstimulatie van de CB1-receptoren van het endocannabinoïde systeem en door de omzetting in geoxideerde vetzuurmetabolieten. Een factor die de voedingslobby niet mee betrekt in hun onderzoek. De geoxideerde metabolieten van linolzuur en arachidonzuur bevorderen verschillende stappen in het arterioscleroseproces zoals de differentiatie van monocyten in macrofagen in de vaatwand, de differentiatie naar pro-inflammatoire M1-macrofagen en de vorming van oxLDL.

Arteriosclerose: de effecten van granaatappel punicalagine A + B

Een deel van de punicalaginen die niet worden opgenomen in de bloedbaan worden via bacteriën in de darm omgezet in urolithine A (R) en vervolgens opgenomen in de bloedbaan. Urolithine A is een stof die in verband wordt gebracht met anti-aging en een verbeterde mitochondriale werking (R), onder meer in de gewrichten, het vermindert de gewrichtskraakbeenschade en pijn bij artrose.

Urolithine A verbetert de werking van vitamine D3 (R), is nuttig voor de behandeling van darmontstekingen en darmkanker, verbetert de darmbarrièrefunctie bij leaky gut (R) en vermindert de accumulatie van amyloïde plaques (Alzheimer) (R). De opname van urolithine A in de bloedbaan wordt vele male verhoogd door de inname van FOS (R). De halfwaardetijd van punicalagine bedraagt ongeveer 45 minuten, het wordt snel opgenomen in de bloedbaan en bereikt een maximale concentratie (Tmax) na ongeveer een uur. De halfwaardetijd van urolithine A bedraagt 17 tot 22 uur (R) en de metabolieten van urolithine A zijn nog detecteerbaar in de urine 48 tot 72 uur na toediening (R). Urolithine A wordt in verband gebracht met verschillende anti-arteriosclerotische effecten die we ook zien bij punicalaginen (R – R2 – R3 – R4 – R5). Urolithine A en andere punicalagine-metabolieten hebben een werkingsduur van meer dan 36 uur.

Punicalagine A + B hebben verschillende bewezen anti-arteriosclerotische effecten:

  • Punicalagine bindt zich in zeer lage concentraties (0,25–4  μM ) aan ApoB100. Na binding verhoogt het de LDL-instroom in macrofagen op een concentratieafhankelijke manier, tot wel 2,5 keer hoger (R). Punicalagine zorgt er dus voor dat de circulerende LDL-cholesterolwaarden worden verlaagd.
  • Punicalagine vermindert de instroom (autofagie) van oxLDL in de macrofagen met 31%  bij muizen met een vergevorderd stadium van arteriosclerose (R) zodat de vorming van schuimcellen wordt afgeremd. Het verhoogt de ‘cholesterolefflux’ capaciteit aan HDL met 39% (R). Cholesterolefflux is de eerste stap in het omgekeerde cholesteroltransport, de verwijdering van cholesterol uit macrofaagschuimcellen in de arteriële wand door HDL, transport in plasma, opname door de lever en uiteindelijke uitscheiding in de gal (R). Cellen hebben twee opties om hun cholesterol te verlagen: (A) het cholesterol omzetten in cholesterylesters, een optie met een beperkte capaciteit omdat overbelasting van cellen met cholesterylesters toxisch is en de vorming van macrofaagschuimcellen bevordert, en (B) cholesterolefflux, een route met potentieel onbeperkte capaciteit. Cholesterol-effluxroutes zorgen dus voor het verwijderen van overtollig cholesterol en onderdrukken de accumulatie van cholesterylesters in macrofagen, dat wil zeggen ze remmen de vorming van macrofaagschuimcellen (R).
  • Punicalagine vermindert de meeste reactieve soorten – die onder meer bekend staan als oxidatieve en nitrosatieve stress – zoals:
  • Punicalagine zorgt voor een aanzienlijke toename van het paraoxonase-enzym (PON1) en HDL cholesterol (R). PON1 werd voor het eerst ontdekt vanwege zijn vermogen om organofosforverbindingen te ontgiften, die op grote schaal worden gebruikt als pesticiden. De grootste onderzoeksinteresse is echter de rol van PON1 bij arteriosclerose, waarbij PON1, vanwege zijn vermogen om schadelijke geoxideerde lipiden te verwijderen, beschermt tegen de ontwikkeling van arteriosclerose (R). Geoxideerde meervoudig onverzadigde vetzuren (met name oxLDL) vormen lactonachtige structuren die PON-substraten zijn (R).
  • Punicalagine verhoogt de glutathionspiegel in macrofagen met meer dan 140% (R). Bij lage doseringen granaatappelextract is de glutathion toename bij mensen ongeveer 24% (R).
  • Punicalagine doet LDL cholesterol in lever dalen met 450% in muizen met diabetes 2, met een “Human Equivalent Dose” (HED)  van 1,7 mg punicalagine per kg (R).

Andere toepassingen van granaatappel punicalagine A+B

Uit recent onderzoek blijkt dat punicalagine een veilige, natuurlijke en multitarget neuroprotectieve benadering biedt voor het stoppen van neuronale schade, neurodegeneratie en het verbeteren van neuronale overleving, het verbeteren van motorische functies en de prognose van de ziekte van Parkinson (R). Het kan bovendien zonder bijwerkingen gecombineerd worden met parkinsonmedicatie.

Punicalagine is een sterke remmer van het COVID-19 virus (R).

Punicalagine verlaagt homocysteïne en bèta-amyloïde in de hersenen van ratten met hyperhomocysteïne (R).

Punicalagine zorgt voor een aanzienlijke toename van Lactobacillus, Bifidobacterium, and Akkermansia bacteriën in de darm (R).

Punicalagine zorgt voor een afname van 43% van kynurenine – een metaboliet van het tryptofaanmetabolisme (R). Kynurenine is de precursor van chinolinezuur (quinolinezuur) een stof die de NMDA-receptoren vele malen sterker activeert dan glutamaat. De productie van kynurenine is verhoogd bij de ziekte van Alzheimer (R) en hart- en vaatziekten (R) , CVS en fibromyalgie (R – R2), multiple sclerose (R) waarbij de metabolieten ervan in verband worden gebracht met geheugenstoornissen, cognitieve tekorten (R)  en depressieve symptomen (R). Kynurenine wordt tevens in verband gebracht met tics (R – R2) vanwege de extreem sterke glutamaatreceptor-activatie (NMDA-receptoren).

Punicalagine verhoogt glutathion in macrofagen met meer dan 140% zodat de antioxidantcapaciteit van deze cellen toeneemt en de kans op afsterven (apoptose) afneemt (R). Bij diabetische ratten zorgt urolithine A – een metaboliet van punicalagine – voor ongeveer een verdubbeling van de glutathionspiegel (R). Bij lage doseringen granaatappelextract is de glutathion toename bij mensen ongeveer 24% (R). Afgaande op deze resultaten is de verwachte toename van glutathion bij punicalaginen doseringen van bv. 400 mg vermoedelijk meer dan 50%.

Slaapgebrek en chronisch belastende stress kunnen geheugenstoornissen, depressie en angst veroorzaken, met hoge niveaus van pro-inflammatoire cytokines, zoals Interleukine (IL)-1β, IL-6, Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α) en toename van oxidatieve en nitrosatieve stress. Punicalagine A en B verbeteren niet alleen de geheugen- en leerproblemen veroorzaakt door slaapgebrek en stress, maar vermindert ook de daarmee gepaard gaande angst (R). Ook uit andere onderzoeken blijkt dat depressief gedrag, veroorzaakt door slaapgebrek en chronische stress, verbeterde na suppletie met punicalagine (R – R2).

Toename van oxidatieve en nitrosatieve stress in de hersenen is een belangrijke factor bij de pathogenese van depressieve stoornissen. De hersenen zijn kwetsbaar voor oxidatieve en nitrosatieve stress omdat ze een hoge stofwisseling hebben en bijgevolg een hoog zuurstofverbruik (20% van alle zuurstof in het lichaam) (R – R2). De hersenen zijn gevoelig voor lipideperoxidatie omdat de neuronale celmembranen meervoudig onverzadigde vetzuren bevatten als hoofdbestanddeel. De neuronale celmembranen zijn om deze reden extra gevoelig voor vrije radicalen, en ze bevatten tevens een hoog gehalte aan ijzer, een sterke pro-oxidante verbinding. Punicalaginen verminderen oxidatieve en nitrosatieve stress in de hersenen en hebben om deze reden vermoedelijk een antidepressief effect bij stress- en slaapgebrek-gerelateerde depressie (R – R2). Patiënten met depressie vertonen een relatief slechte verdediging door antioxidanten (R) en hebben significant lage plasmaspiegels van antioxidanten, zoals vitamine E, co-enzym Q10, tryptofaan, tyrosine, oestrogenen, zink en albumine, samen met een algehele vermindering van totale antioxidantcapaciteit (R – R2).

Disclaimer en copyright

Deze informatie is bedoeld als informatiebron en als naslagwerk. Het is met de grootste zorgvuldigheid en naar beste vermogen en inzicht samengesteld. De informatie is bedoeld voor beroepsbeoefenaren zoals artsen, apothekers, herboristen, psychologen en therapeuten, die vanwege hun opleiding en ervaring de inhoud en toepassing kunnen evalueren. De informatie is niet bestemd voor leken of consumenten die zelf een behandeling willen uitstippelen. Het is geenszins bedoeld als vervanging voor het consulteren van een arts of therapeut. Indien u momenteel geneesmiddelen neemt, raadpleeg dan eerst een arts indien u met deze middelen wil stoppen. Stop de inname niet of vervang deze geneesmiddelen niet op basis van informatie of aanbevelingen uit deze website. BrainQ kan niet aansprakelijk worden gesteld voor eventuele schade die zou voortvloeien uit beslissingen gebaseerd op informatie uit deze website.

De informatie mag niet gekopieerd, gepubliceerd of via een andere vorm doorgegeven worden aan derden zonder de schriftelijke toestemming van BrainQ.