PEA

PEA RECEPTOR ACTIVATIE

Onze lichaamscellen maken PEA (palmitoylethanolamide) aan om pijn en schadelijke prikkels te neutraliseren. PEA fungeert op deze manier als een stof die het zelfherstellend vermogen van het lichaam activeert. Ook planten maken meer PEA aan tijdens een crisis, bijvoorbeeld om cellen te beschermen tegen beschadigingen door droogte. Palmitoylethanolamide wordt in kleine hoeveelheden aangetroffen in eieren, soja, pinda’s, vis, vlees en orgaanvlees zoals lever, hart en nieren.

Palmitoylethanolamide is een vetzuuramide en activeert de PPAR-alfa1 en cannabinoïde2 receptoren:

1. PPAR-α receptoren De PPAR-alfa receptoren komen voor in de hersenen, vetweefsel lever, nieren, hart, spieren en ander weefsel. De PPAR-alfa fungeren in de celkern als receptor (ontvanger) waar vetzuren zich aan binden, vooral onverzadigde plantaardige vetzuren (bv. avocado’s.) binden goed aan PPAR. Vetzuren zijn vetachtige stoffen in de voeding en door binding aan de PPAR-alfa zetten deze vetzuren genen in de cel aan of uit. De PPAR-alfa zijn kort samengevat verantwoordelijk voor de verwerking van vetten en de effecten van vetten op de genen en het lichaam.

Een aantal functies van de PPAR-alfa receptoren:

  • Vermindering van het lichaamsgewicht door afbraak van de opgeslagen lichaamsvetten.
  • Lichaamseigen pijnstiller.
  • Lichaamseigen ontstekingsremmer.
  • Bevordert de aanmaak en herstel van hersencellen (neurotrofe werking). Heel wat stoffen die de PPAR-alfa receptoren activeren hebben een neurotrofisch effect.
  • Verbetering van aandacht, concentratie en leervermogen.
  • Afgenomen gevoeligheid voor verslavingen.
  • Anti-epileptische werking.

2. Cannabinoïde receptoren (CB1- en CB2-receptoren)

Activatie van deze receptoren heeft een pijnstillend effect. Andere stoffen die deze receptoren activeren zijn cannabis (THC)anandamide (het stofje dat vrijkomt bij ‘runners high’) en caryofylleen. Deze receptoren hebben verder een stressremmend en een belonend effect, vandaar dat cannabis een rustgevende roes veroorzaakt.

PEA versterkt de gevoeligheid (affiniteit) van de CB1- en CB2-receptoren (ref-1ref-2). Bv.: PEA versterkt de werking van caryofylleen (een selectieve CB2-agonist).

PEA wordt afgebroken door het FAAH-enzym (ref). FAAH-remmers zoals kaempferol verhogen de PEA concentratie.

 

TOEPASSINGEN

1. Pijnstillende werking
2. Ontstekingsremmende werking
3. Lekkende darm
4. Overgewicht
5. Aandacht-, concentratie- en leerproblemen
6. Alzheimer en de ziekte van Parkinson
7. Verslavingen

8. Epilepsie

1. Pijnstillende werking

Ons lichaam produceert zelf pijnstillende stoffen. De aanmaak ervan wordt in de hersenen gereguleerd. Er zijn twee soorten pijnstillers die het lichaam aanmaakt:

  • De opioïde pijnstillers: endorfine, enkefaline en dynorfine. Bij vrouwen is de hoeveelheid oestrogeen en progesteron belangrijk om deze pijnstillers te activeren, terwijl dit bij mannen een mindere rol speelt.
  • De vetachtige pijnstillers met een speciale signaalfunctie: de endocannabinoïden zoals anandamide activeren de cannabinoïde receptoren en PEA dat de cannabinoïde en de PPAR-alfa receptoren activeert.

Substance P is een neuropeptide en een neurotransmitter, deze stof is betrokken bij het transport van pijnprikkels van de perifere zenuwen naar het centraal zenuwstelsel. Substance P wordt afgebroken door het DPP-IV enzym. Bij mensen met een DPP-IV enzym deficiëntie wordt Substance P minder goed afgebroken en ontstaat chronische pijn en jeuk. Het DPP-IV enzym draagt ook op anderen manieren bij tot het verminderen van de pijn; namelijk de gevoeligheid van endorfine verhogen en het reguleren van de hoeveelheid endorfine.

Uit onderzoek blijkt dat er na een osteopathische behandeling hoge hoeveelheden endorfine en palmitoylethanolamide vrijkomen. Bij mensen met endorfineresistentie (afname van de gevoeligheid van endorfine door een vermindering van de receptoren) neemt de pijngevoeligheid toe. Bij dieren waarbij het DPP-IV enzym werd geremd, ontstond verhoogde pijngevoeligheid.

Palmitoylethanolamide kan ingezet worden bij verschillende vormen van pijn:

  • neuropatische pijn
  • menstruatiepijn
  • pijn bij endometriose
  • neuropatische pijn door chemobehandeling
  • chronische pijn
  • pijn in de kaakgewrichten
  • pijn door artrose
  • gewrichtspijnen
  • pijn na het trekken van kiezen

2. Ontstekingsremmende werking

Het activeren van de PPAR-alfa receptoren remt de groei van ontstekingscellen. In vetweefsel zitten niet alleen vetcellen die opgevuld zijn met olie, maar ook andere cellen. Die andere cellen zijn ontstekingscellen, zij nemen toe naarmate men dikker wordt en zorgen ervoor dat vetweefsel ontstoken raakt. Laaggradige ontstekingen hebben niet de duidelijke kenmerken van een ontsteking hebben omdat de intensiteit minder heftig is, ook zijn kenmerken zoals roodhuid, zwelling en pijn niet steeds aanwezig. Laaggradige ontstekingen worden vaak niet herkend, maar kunnen het immuunsysteem uitputten. De pijnstoffen, histamine en ontstekingsstoffen bevinden zich ‘pakketjes’ in de mestcellen, bij een ontsteking komen deze ‘pakketjes’ vrij, dit proces noemt men mestcel degranulatie. Palmitoylethanolamide remt de mestcel degranulatie, waardoor de ontsteking wordt afgeremd.

Een aantal chronische ontstekingen waarbij PEA goed blijkt te werken:

  • Huidontstekingen: dermatitis, rode huid
  • Darmontstekingen
  • Ontstekingen van het hersenweefsel bij neurodegeneratieve aandoeningen (bv. Parkinson en Alzheimer)
  • Ontstekingen in vetweefsel bij overgewicht
  • Ontstekingen na trauma aan het ruggenmerg
  • Chronische en acute ontstekingen aan het zenuwstelsel

Omega-3 vetzuren (EPA, DHA, ALA) hebben een ontstekingsremmend effect omdat ze de PPAR-alfa receptoren stimuleren, het komt voor in vette vis, lijnzaadolie, walnootolie en algen. De ideale ratio omega-3/omega-6 vetzuren is 1/2 tot 1/5. Door het ongezonde westerse dieet is de verhouding nu eerder op 1/15 tot 1/20. 

Omega-6 vetzuren hebben een ontstekingsbevorderend effect omdat ze de PPAR-gamma receptoren stimuleren. deze vetzuren vinden we terug in arachidonzuur (pinda’s, vlees en eieren), linolzuur (zonnebloem- en maisolie), teunisbloemolie, sojaolie en tarwe. Omega-6 komt in grote concentraties voor in margarine, plantaardige oliën, bak- en braadvet, chips, gebak, sauzen en dressings, soepen en kant-en-klaar maaltijden. 

3. Lekkende darm

Het DPP-IV enzym en de PPAR-alfa receptoren hebben een synergetische functie in het herstellen van leaky gut (lekkende darm).

  • Het activeren van de PPAR-alfa receptoren verbetert de barrièrefunctie van het darmslijmvlies door veranderingen in de celmembranen ter hoogte van de tight junctions.
  • Het DPP-IV enzym helpt de microvilli mee in stand houden en is daarmee is van de belangrijkste enzymen om leaky gut te voorkomen en te behandelen. Microvilli zijn microscopische uitstulpingen van het celmembraan die het oppervlak van cellen drastisch vergroten. Onderzoek wijst uit dat bij een deficiënte DPP-IV enzym werking de microvilli verkleinen en leaky gut in de hand werkt.

4. Overgewicht

De PPAR-alfa receptoren zijn een belangrijke missing link in de behandeling van overgewicht. De PPAR-alfa remmen namelijk de groei van bestaande vetcellen en zorgen ervoor dat de nieuwe vetcellen drastisch afnemen. Oud vet dat reeds is opgeslagen in het lichaam zoals buikvet kan minder goed verbranden zonder extra vet in te nemen. Het mechanisme hieronder is dat het nieuwe vet (bv. onverzadigde vetzuren) het opgeslagen vet helpt te verbranden door de PPAR-alfa receptoren te activeren. Toegevoegde suikers hebben net het omgekeerde effect. Ze zorgen ervoor dat PPAR-alfa receptoren afnemen waardoor er meer vet wordt opgeslagen in het lichaam. Ook bewegen en het consumeren van voeding met een hoge concentratie aan ellaginezuur en oliezuur zijn nuttig om overgewicht aan te pakken, omdat de PPAR-alfa receptoren er beter door werken en oud vet verbranden.

  • Voedingsstoffen met ellaginezuur zijn in volgorde van belangrijkheid: rode druiven, aardbeien, walnoten, frambozen, zwarte bessen en granaatappels.
  • Voedingsstoffen met oliezuur zijn in volgorde van belangrijkheid: olijfolie, rijstolie en druivenpitolie

Voorgaande gewassen neutraliseren de vetvorming door suikers, wat een verklaring biedt waarom het drinken van (suikerrijk) rode druivensap een vermagerend effect kan hebben. De PPAR-alfa receptoren worden minder goed geactiveerd door verzadigde vetzuren. Verzadigde vetten worden vooral gevonden in dierlijke producten zoals roomboter, kaas en melkproducten, vet vlees, maar ook in chocolade. Ook in sommige plantaardige vetten komen veel verzadigde vetten voor zoals in palmolie, cacaoboter en kokosvet. Over het algemeen kan gesteld worden dat verzadigde vetten bij kamertemperatuur gestold (hard) zijn en onverzadigde vetzuren vloeibaar.

Terwijl de PPAR-alfa receptoren zorgen voor een vermindering van het lichaamsgewicht, hebben de PPAR-gamma receptoren net een tegenovergesteld effect. PPAR-gamma bevordert ontstekingen, verhoogt de eetlust en zorgt voor toename van het lichaamsgewicht. PPAR-gamma zit in de cellen van vetweefsels en stimuleert de vetvorming, muizen waarbij PPAR-gamma ontbreekt, vormen dan ook geen vetcellen. PPAR-gamma wordt bijvoorbeeld geactiveerd door omega-6 vetzuren.

Toegevoegde suiker heeft een remmende werking op de PPAR-alfa receptoren. Een koolhydraatarm dieet (ketogeen dieet) en vasten daarentegen hebben een gunstig effect in het activeren van PPAR-alfa. 

5. Aandacht-, concentratie- en leerproblemen 

Mensen met abdominale obesitas hebben meer kans om cognitieve problemen te ontwikkelen, door vermindering van de PPAR-alfa receptoren in de hersenen. De lever en de hersenen gebruiken namelijk allebei PPAR-alfa. Door abdominale obesitas draait de lever overuren en dit doet de PPAR-alfa receptoren in de hersenen afnemen. Hierdoor neemt de kans op hersendiabetes toe en neemt het zelfherstellend vermogen van de PPAR-alfa in de hersenen af. Volgens de onderzoeksauteur dr. Kalipada Pahan leidt afname van de PPAR-alfa receptoren in de hersenen tot vermindering van aandacht, concentratie en leervermogen. Bij dikke muizen waarbij de PPAR-alfa werden hersteld namen de voorgaande problemen af.

DHA en EPA – twee omega-3 vetzuren – verbeteren de werking van de PPAR-alfa receptoren in de hersenen. De hersenen bevatten meer DHA dan EPA, zowat 20% van de hersencellen in de prefrontale cortex bestaan uit DHA. Het netvlies bestaat voor ongeveer 50% uit DHA. 

6. Alzheimer en de ziekte van Parkinson

Mensen met abdominale obesitas (= zwaarlijvige buikomtrek) hebben tot 3,6 keer meer kans om Alzheimer en Parkinson te ontwikkelen. Volgens onderzoek fungeren de PPAR-alfa receptoren in de hersenen als buffer tegen het ontstaan van neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

7. Verslavingen

Het activeren van de PPAR-alfa receptoren vermindert de behoefte aan middelen zoals alcohol, roken en drugs. Ook neemt de gevoeligheid voor deze middelen af en verminderen de ontwenningsverschijnselen na het stoppen met deze middelen.

8. Epilepsie

Uit onderzoek blijkt dat het activeren van de PPAR-alfa receptoren een anti-epileptische werking heeft.

CONTRA-INDICATIES

Er zijn onvoldoende gegevens bekend over de veiligheid van PEA tijdens de zwangerschap. Om deze reden wordt het gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden. Verder kan PEA gelijktijdig met andere middelen worden ingenomen. Bij twijfel wordt geadviseerd vooraf uw arts of apotheker te raadplegen.

DISCLAIMER

De in deze publicatie verstrekte informatie is uitsluitend bestemd voor professionals, die zich vanwege hun beroep met gezondheid en voeding bezighouden. Deze publicatie is niet bedoeld voor leken of consumenten. De auteurs verklaren dat deze publicatie op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld. Zij kunnen op geen enkele wijze instaan voor de volledigheid van, of eventuele fouten in de tekst van deze publicatie. De auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van handelingen en/of beslissingen, gebaseerd op de inhoud van deze publicatie.

REFERENTIES

  1. Alponti RF. et al. Dipeptidyl peptidase IV in the hypothalamus and hippocampus of monosodium glutamate obese and food-deprived rats. Metabolism. 2011 Feb;60(2):234-42. doi: 10.1016/j.metabol.2009.12.031. Epub 2010 Feb 11.
  2. Alyson A. Miller et al. Obesity and neuroinflammation: A pathway to cognitive impairment. Brain, Behavior, and Immunity, Volume 42, November 2014, Pages 10–21.
  3. Avik Roy, Malabendu Jana, Grant T. Corbett, Shilpa Ramaswamy, Jeffrey H. Kordower, Frank J. Gonzalez, Kalipada Pahan. Regulation of Cyclic AMP Response Element Binding and Hippocampal Plasticity-Related Genes by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α. Cell Reports, 2013; 4 (4): 724 DOI:
  4. Bento-Abreu A. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha is required for the neurotrophic effect of oleic acid in neurons. J Neurochem. 2007 Nov;103(3):871-81. Epub 2007 Aug 7.
  5. Bernard Le Foll. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists as promising new medications for drug addiction: preclinical evidence. Curr Drug Targets. 2013 Jun;14(7):768-76.
  6. Blednov YA. et al. Peroxisome proliferator-activated receptors α and γ are linked with alcohol consumption in mice and withdrawal and dependence in humans. Alcohol Clin Exp Res. 2015 Jan;39(1):136-45. doi: 10.1111/acer.12610. Epub 2014 Dec 16.
  7. Bortolotti F.et al. Palmitoylethanolamide vs NSAID in the treatment of TMJD Pain | Journal of Dental Research | 2010: 89(Special Issue B)
  8. Calignano A. et al. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature. 1998 Jul 16;394(6690):277-81.
  9. Cho YL. et al. Uremic pruritus: roles of parathyroid hormone and substance P. J Am Acad Dermatol. 1997 Apr;36(4):538-43.
  10. Christian Bacci. et al. Randomized Split-Mouth Study on Postoperative Effects of Palmitoylethanolamide for Impacted Lower Third Molar Surgery. Published online 2011 Apr 17. doi: 5402/2011/917350.
  11. Cullingford T. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and the ketogenic diet. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8:70-2. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01840.x.
  12. Degenhardt BF. et. Role of osteopathic manipulative treatment in altering pain biomarkers: a pilot study. J Am Osteopath Assoc. 2007 Sep;107(9):387-400.
  13. Di Paola R. et al. Effects of palmitoylethanolamide on intestinal injury and inflammation caused by ischemia-reperfusion in mice. J Leukoc Biol. 2012 Jun;91(6):911-20. doi: 10.1189/jlb.0911485. Epub 2012 Apr 2.
  14. Esposito G. et al. Palmitoylethanolamide improves colon inflammation through an enteric glia/toll like receptor 4-dependent PPAR-α activation. Gut. 2014 Aug;63(8):1300-12. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305005. Epub 2013 Sep 30.
  15. Ferguson LB. et al. PPAR agonists regulate brain gene expression: relationship to their effects on ethanol consumption. Neuropharmacology. 2014 Nov;86:397-407. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.06.024. Epub 2014 Jul 15.
  16. Forssmann U. et al. Inhibition of CD26/dipeptidyl peptidase IV enhances CCL11/eotaxin-mediated recruitment of eosinophils in vivo. J Immunol. 2008 Jul 15;181(2):1120-7.
  17. Gatti A. et al. Palmitoylethanolamide in the treatment of chronic pain caused by different etiopathogenesis. Pain Med. 2012 Sep;13(9):1121-30. doi: 10.1111/j.1526-4637.2012.01432.x. Epub 2012 Jul 30.
  18. Ghafouri N. et al. High levels of N-palmitoylethanolamide and N-stearoylethanolamide in microdialysate samples from myalgic trapezius muscle in women. PLoS One. 2011;6(11):e27257. doi: 10.1371/journal.pone.0027257. Epub 2011 Nov 18.
  19. Grouzmann E. et al. Is dipeptidylpeptidase IV the missing link in angiotensin-converting enzyme inhibitor–induced angioedema? Hypertension. 2008 Jan;51(1):45-7. Epub 2007 Nov 19.
  20. Grouzmann E. et al. Loss of dipeptidylpeptidase IV activity in chronic rhinosinusitis contributes to the neurogenic inflammation induced by substance P in the nasal mucosa. FASEB J. 2002 Jul;16(9):1132-4. Epub 2002 May 21.
  21. Grygiel-Górniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications–a review. Nutr J. 2014 Feb 14;13:17. doi: 10.1186/1475-2891-13-17.
  22. Guedon C. et al. Decreased brush border hydrolase activities without gross morphologic changes in human intestinal mucosa after prolonged total parenteral nutrition of adults. Gastroenterology. 1986 Feb;90(2):373-8.
  23. Hemmick LM. et al. Beta-endorphin stimulates rat T lymphocyte proliferation. J Neuroimmunol. 1990 Sep-Oct;29(1-3):239-48.
  24. HM de Vogel-van den Bosch, et al. PPARalpha-mediated effects of dietary lipids on intestinal barrier gene expression. BMC Genomics, January 1, 2008; 9: 231
  25. Hoareau L. et al. Anti-inflammatory effect of palmitoylethanolamide on human adipocytes. Obesity (Silver Spring). 2009 Mar;17(3):431-8. doi: 10.1038/oby.2008.591. Epub 2009 Jan 8.
  26. Honglei Chen et al. Obesity and the Risk of Parkinson’s Disease. Am. J. Epidemiol. (2004) 159 (6): 547-555.
  27. Indraccolo U, Barbieri F. | Effect of palmitoylethanolamide-polydatin combination on chronic pelvic pain associated with endometriosis: preliminary observations. | Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. | 2010 May;150(1):76-9. Epub 2010 Feb 21.
  28. Irene Paterniti et al. Molecular evidence for the involvement of PPAR-δ and PPAR-γ in anti-inflammatory and neuroprotective activities of palmitoylethanolamide after spinal cord trauma. J Neuroinflammation. 2013; 10: 20.
  29. Jarmołowska B. et al. Serum activity of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV; EC 3.4.14.5) in breast-fed infants with symptoms of allergy. Peptides. 2007 Mar;28(3):678-82. Epub 2007 Jan 3.
  30. Julie R. et al. Deletion of PPARγ in adipose tissues of mice protects against high fat diet-induced obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Apr 26; 102(17): 6207–6212.
  31. Karl T. et al. Extreme reduction of dipeptidyl peptidase IV activity in F344 rat substrains is associated with various behavioral differences. Physiol Behav. 2003 Oct;80(1):123-34.
  32. Kersten S. et al. Peroxisome proliferator activated receptors and obesity. Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):223-34.
  33. Kozáková H. et al. Brush border enzyme activities in the small intestine after long-term gliadin feeding in animal models of human coeliac disease. Folia Microbiol (Praha). 1998;43(5):497-500.
  34. Lambert DM. et al. The palmitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? Curr Med Chem. 2002 Mar;9(6):663
  35. Lo Monte G. et al. [Administration of micronized palmitoylethanolamide (PEA)-transpolydatin in the treatment of chronic pelvic pain in women affected by endometriosis: preliminary results]. Minerva Ginecol. 2013 Aug;65(4):453-63.
  36. Mattace Raso G. et al. Palmitoylethanolamide in CNS health and disease. Pharmacol Res. 2014 Aug;86:32-41. doi: 10.1016/j.phrs.2014.05.006. Epub 2014 May 17.
  37. Niikura K. et al. Neuropathic and chronic pain stimuli downregulate central mu-opioid and dopaminergic transmission. Trends Pharmacol Sci. 2010 Jul;31(7):299-305. Epub 2010 May 12.
  38. Okla M. et al. Ellagic acid modulates lipid accumulation in primary human adipocytes and human hepatoma Huh7 cells via discrete mechanisms. J Nutr Biochem. 2015 Jan;26(1):82-90. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.09.010. Epub 2014 Oct 20.
  39. P,Deslo. Combination of pregabalin and palmitoylethanolamide (PEA) for neuropathic pain treatment. | Pathos, 2010, 17,4:9-14
  40. Puligheddu M. et al. PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings. PLoS One. 2013 May 27;8(5):e64541. doi: 10.1371/journal.pone.0064541. Print 2013.
  41. Rao AJ. et al. Presence of dipeptidyl peptidase II, dipeptidyl peptidase IV, and prolyl endopeptidase in effusion from patients with serous otitis media. Biochem Med Metab Biol. 1990 Jun;43(3):276-82.
  42. Razay G. et al. Obesity, abdominal obesity and Alzheimer disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;22(2):173-6. Epub 2006 Jul 14.
  43. Roy A. et al. Regulation of cyclic AMP response element binding and hippocampal plasticity-related genes by peroxisome proliferator-activated receptor α. Cell Rep. 2013 Aug 29;4(4):724-37. doi: 10.1016/j.celrep.2013.07.028. Epub 2013 Aug 22.
  44. Sandrine Dubrac et al. PPAR-alpha in cutaneous inflammation. Dermatoendocrinol. 2011 Jan-Mar; 3(1): 23–26.
  45. Scuderi C. et al. Palmitoylethanolamide counteracts reactive astrogliosis induced by β-amyloid peptide. J Cell Mol Med. 2011 Dec;15(12):2664-74. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01267.x.
  46. Sellbom KS. et al. Cognitive function and decline in obesity. J Alzheimers Dis. 2012;30 Suppl 2:S89-95. doi: 10.3233/JAD-2011-111073.
  47. Truini A. et al. Palmitoylethanolamide restores myelinated-fibre function in patients with chemotherapy-induced painful neuropathy. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Dec;10(8):916-20.
  48. Vikdahl M. et al. Weight gain and increased central obesity in the early phase of Parkinson’s disease. Clin Nutr. 2014 Dec;33(6):1132-9. doi: 10.1016/j.clnu.2013.12.012. Epub 2014 Jan 3.
  49. Zubieta JK. et al. mu-opioid receptor-mediated antinociceptive responses differ in men and women. J Neurosci. 2002 Jun 15;22(12):5100-7.