Apigenine

INLEIDING

Apigenine is een flavonoïde en komt van nature voor in sommige planten zoals kamille, selder en grapefruit (ref). Vijf gram gedroogde peterselie bevat ongeveer 90 mg apigenine.

  • Apigenine wordt vlot opgenomen doorheen de bloed-hersenbarrière en is niet toxisch bij hoge concentraties (ref). Bij dieren worden hoge doseringen tot 10 à 40 mg per kg lichaamsgewicht gedurende drie maanden goed verdragen zonder toxische bijwerkingen.
  • Volgens onderzoek is apigenine een van de meest veelbelovende stoffen in de behandeling van kanker bij dieren. Apigenine zou bij meer dan 90% van de kankers effectief zijn (overzicht van de onderzoeken). Er wordt geen onderzoek gedaan naar natuurlijke anti-kankerbehandelingen bij mensen omdat de ethische commissie dergelijke onderzoeken niet toelaat (gebruik van chemo is de norm).
  • Apigenine kan gezien worden als het natuurlijk alternatief voor LDN, aangezien LDN een endorfine-antagonist is. Het is aanbevolen om apigenine te nemen juist voor men gaat slapen omdat tijdens de nacht het herstel van de receptoren een maximaal effect heeft.
  • Apigenine heeft geen nadelige invloed op de bloedstolling (ref)
  • De halfwaardetijd van apigenine bij mensen is 12 uur (ref).
  • Apigenine is een zwakke inhibitor van het CYP3A4 enzym (ref). Apigenine is onvoldoende hoog gedoseerd om CYP3A4 significant te kunnen afremmen.
  • Hoewel apigenine in “in vitro” onderzoek een aromatase-remmer te zijn (vermindering oestrogeen) (ref), bleek uit “in vivo” onderzoek geen verschil in oestrogeenwaarden (ref).
  • Apigenine is een MAO-A en MAO-B remmer (1,7 keer meer selectief voor MAO-A dan MAO-B). Om deze reden heeft het de voorkeur om apigenine niet te combineren met serotonerge middelen zoals antidepressiva, Sint-janskruid, Rhodiola, tryptofaan, L-dopa, Mucuna pruriens, Parkinson medicatie en 5-HTP (ref – ref-2).

Gezien de kracht van dit middel, de mogelijke interactie met het A118G polymorfisme (net zoals met LDN ook het geval is) en de lange werkingsduur wordt aanbevolen om tussen de 2,5 mg en 25 apigenine voor het slapen in te nemen. De dosering geleidelijk aan opbouwen. Meer dan 25 mg alleen toepassen bij kankerbehandeling door een arts. De neveneffecten zoals onrust en gespannenheid kunnen zich soms voordoen door de matige remming (antagonisme) van de MOR-, DOR- en KOR-receptoren, waardoor er op termijn een verhoogde beschikbaarheid ontstaat van deze receptoren. Indien de gespannenheid langer dan 3 dagen aanhoudt bij opbouw met een lage dosering, kan men overwegen om te stoppen met apigenine. Vaak wordt dit veroorzaakt door het A118G polymorfisme of door andere oorzaken zoals het endorfinerge stresssyndroom.

RECEPTOR WERKING EN GEN-EXPRESSIES

1. Apigenine is actief op verschillende receptoren:

  • MOR-antagonist (MOR = endorfine-receptoren): het remmen van deze receptoren zorgt voor een verhoogde beschikbaarheid van de MOR-receptoren en herstelt de endorfine-gevoeligheid.
  • DOR-antagonist (DOR = enkefaline-receptoren): het remmen van deze receptoren zorgt voor een verhoogde beschikbaarheid van de DOR-receptoren en herstelt de enkefaline-gevoeligheid. De DOR-receptoren zorgen voor een verlengde werking van GABA.
  • KOR-antagonist (KOR = dynorphin-receptoren): het remmen van deze receptoren zorgt voor een verhoogde beschikbaarheid van de KOR-receptoren en herstelt de dynorphin-gevoeligheid. De KOR-receptoren activeren de vrijgave van ACTH en cortisol.
  • GABA-A-agonist: GABA is een rustgevende stof en belangrijkste glutamaat-remmer 
  • Glutamaat-remmer: remt de vrijgave van glutamaat en werkt op deze manier als een glutamaat-remmer.

2. Apigenine en gen-expressies:

Apigenine verhoogt de gen-expressie van onder meer:

Voor verdere uitleg; zie “Toepassingen-punt 11”

APIGENINE VERSUS LOW DOSE NALTREXONE (LDN)

Low Dose Naltrexon is een (verdund) geneesmiddel dat gebruikt wordt om de gevoeligheid van endorfine te verhogen en de aanmaak van opioid growth factor te stimuleren. LDN remt de MOR-receptoren (endorfine), waardoor de cellen meer MOR-receptoren aanmaken. Hierdoor verhoogt de gevoeligheid en de werking van endorfine. De affiniteit van apigenine als antagonist op de MOR, DOR en KOR is als volgt: (ref)

  • MOR: 30 nM
  • DOR: 300 nM
  • KOR: 90 nM

Interpretatie: Nm is een weergave van de remmingsconstante. Een lagere nM betekent meer remming (sterkere antagonist werking):

  • MOR: apigenine heeft de sterkste antagonistische werking op de MOR
  • DOR: de antagonist werking van apigenine is 10 keer minder sterk op de DOR dan de MOR
  • KOR: de antagonist werking van apigenine is 3 keer minder sterk op de KOR dan de MOR

Vergelijking tussen apigenine en LDN:

  • Apigenine: 30 nM op de MOR
  • LDN: 1,5 nM op de MOR

Interpretatie:

LDN heeft een 15 keer sterkere antagonistische werking op de MOR dan apigenine. Vertaald zou dit betekenen dat er 15 keer meer apigenine nodig is dan LDN. Maar er dient ook rekening gehouden te worden met de biologische beschikbaarheid van apigenine (opneembaarheid door de cellen) en de halfwaardetijd. Apigenine is drie keer langer actief in het lichaam dan LDN (halfwaardetijd van LDN is 4 uur en van apigenine 12 uur)

  • biologische beschikbaarheid van LDN: 18% (ref)
  • biologische beschikbaarheid van apigenine: 2% (ref)

Zonder rekening te houden met de halfwaardetijd is er 9 keer meer apigenine nodig dan LDN (18% gedeeld door 2 %). Corrigeert men dit met de halfwaardetijd, is er 3 keer meer apigenine nodig dan LDN (apigenine werkt 3 keer langer dan LDN. Het getal 3 dient men te vermenigvuldigen met 15 (apigenine is 15 keer minder sterk dan LDN) = 45. Volgens deze hypothetische berekening komt 67,5 mg apigenine ongeveer overeen met 1,5 mg LDN. Andere factoren die de opname van apigenine kunnen beïnvloeden zijn: darmflora (ref) en vetten in de spijsvertering verhogen de opneembaarheid van apigenine en andere flavonoïden (ref).

TOEPASSINGEN

  • Kanker
  • Laaggradige inflammatie
  • Klierkoorts (Epstein-Barr-virus)
  • BDNF
  • Endorfine (MOR-receptoren)
  • Enkefaline (DOR-receptoren)
  • Dynorphin (KOR-receptoren)
  • GABA
  • Glutamaat
  • Verhoogt de expressie van het POMCgen en het CARTgen
  • Pancreatitis
  • Huidveroudering door UV-straling

1. KANKER

Apigenine is een van de meest veelbelovende stoffen in de behandeling van kanker. Apigenine zou bij meer dan 90% van de kankers effectief zijn (overzicht van de onderzoeken).

Werkingsmechanisme

Kankercellen vermenigvuldigen zich door het immuunsysteem voor de gek te houden. Kankercellen omzeilen het natuurlijke opruimingsmechanisme (apoptose = celdood) waardoor ze zich verspreiden doorheen het lichaam (metastase). Apigenine zorgt ervoor dat kankercellen niet langer kunnen ontsnappen aan het natuurlijke opruimingsmechanisme. Met andere woorden, apigenine voorkomt dat kankercellen het apoptose-proces kunnen omzeilen.

  • Een van de belangrijkste eiwitten dat apigenine beïnvloedt is het eiwit hnRNPA2. Dit eiwit behoort tot de “heterogeneous nuclear ribonucleoproteins” (hnRNP’s) en heeft invloed op de activiteit van boodschappermoleculen in de cel (= messenger RNA/mRNA). De messenger RNA/mRNA geven instructies voor het produceren van bepaalde eiwitten. De aanmaak van boodschappermoleculen is het gevolg van splitsing van RNA dat plaatsvindt door het activeren van genen. De splitsing van het RNA bepaalt uiteindelijk welke eiwitten er zullen aangemaakt worden. Volgens Doseff ontstaan 80% van de kankers door een verkeerde splitsing (ref).
  • Kanker kan mede ontstaan door het muteren van anti-kanker genen, zodat het natuurlijke opruimingsmechanisme (apoptose) wegvalt en de kankercellen kunnen vermenigvuldigen. Bij meer dan 50% van de kankers is het TP53-gen gemuteerd, dit gen belet het vormen van kankercellen. Uit onderzoek blijkt dat apigenine het gemuteerde TP53-gen opnieuw kan activeren (ref), wat vermoedelijk mee de basis ligt van het antikanker effect van apigenine.

Kankercellen ontstaan uit gewone lichaamscellen. Normale cellen kennen één vorm van splitsing. Kankercellen maken gebruik van twee vormen van splitsing, hierdoor kunnen ze zich voortdurend blijven vermenigvuldigen. Apigenine remt de werking van het hnRNPA2-eiwit, waardoor de tweedelige splitsing wordt hersteld naar een eendelige splitsing, waardoor de kankercellen door het lichaam kunnen vernietigd worden. Apigenine heeft in tegenstelling tot andere anti-kanker middelen een breedspectrum werking in het remmen en neutraliseren van kanker. Enkele van deze mechanismen zijn:

  • Remt het enzym ornithine decarboxylase (OCD). Het OCD enzym is de transcriptiefactor van het oncogen Myc (gen dat kanker kan veroorzaken) (ref). Apigenine remt de expressie van dit kankerbevorderend gen (ref).
  • Andere anti-kanker routes die apigenine beïnvloedt zijn onder meer: HIF-1α, TNFα, PI3K/Akt/p70S6K1, HDM2/p53, WAF1/p21, Bax/Bcl-2 ratio, p34 (cdc2) kinase, MAPK, PI3K-Akt en tientallen andere routes (ref)

Apigenine en kankeronderzoek

Apigenine blijkt werkzaam te zijn bij verschillende vormen van kanker, ook de quasi onbehandelbare kankers: (onderstaand een selectie)

  • leukemie (ref)
  • longkanker (refref-2ref-3)
  • melanoom (ref)
  • eierstokkanker (ref)
  • prostaatkanker (ref)
  • darmkanker (ref)
  • maagkanker (ref)
  • pancreaskanker (ref)
  • borstkanker (ref – ref-2)
  • Overzicht van 730 studies aangaande apigenine en kanker (ref)

2. LAAGGRADIGE INFLAMMATIE

Apigenine vermindert de ontstekingsreacties via verschillende routes:

  • Bèta-amyloïde plaques zijn de voornaamste bron van cerebrale laaggradige inflammatie bij Alzheimer. Apigenine vermindert de B-A plaques (ref).
  • Vermindert darmontstekingen via de reductie van de pro-inflammatoire IL-1β en IL-18 cytokines (ref).
  • Voorkomt en herstelt endocarditis via het blokkeren van ERK, JNK en p38 in de hartklep-cellen.
  • Gunstig voor de behandeling van longfibrose (ref) en sepsis (ref).
  • Blokkeert LPS en NO geïnduceerde COX-2 activiteit (COX-2 remmer) (ref).
  • Gunstig voor de behandeling van inflammatoire longaandoeningen die veroorzaakt worden door LPS en NF-κB (ref).
  • Apigenine vermindert de inflammatoire mediators NO (stikstofmonoxide), prostaglandine E2, TNF-α, nitric oxide synthase (iNOS) en COX-2 (ref).
  • Vermindert de expressie van JAK2 en STAT3 (ref).

3. KLIERKOORTS (EPSTEIN-BARR-VIRUS)

Apigenine voorkomt de re-activatie van het Epstein-Barr-virus dat verantwoordelijk is voor klierkoorts (ref).

4. BDNF

Apigenine verhoogt BDNF (ref). BDNF (brain-derived neurotrophic factor) is een neurotrofine; een belangrijke stof voor het overleven en aanmaak van nieuwe neuronen. Toename van BDNF heeft een antidepressief effect en verbetert het leervermogen.

5. ENDORFINE (MOR-RECEPTOREN)

Apigenine is een MOR-antagonist, het remt een deel van de endorfine-receptoren (ref). Het remmen van de MOR heeft als voordeel dat er een verhoogde beschikbaarheid van de MOR-receptoren ontstaat, waardoor de gevoeligheid en werking van endorfine toeneemt. Dit is een hetzelfde mechanisme dan LDN.

Functies van de MOR (selectie):

  • activeert dopamine
  • remt stress en prikkels
  • reguleert zintuiglijke ervaringen
  • anti-kanker functie (opioid growth factor)
  • vermindert lactaat in de spieren
  • pijnstillend
  • activeert aanmaak melatonine
  • voorkomt Th2-dominantie (allergische aanleg)
  • activeert hyperthermie (opwarmen van het lichaam, zweten)
  • gevoel van veiligheid in relaties en sociale context

6. ENKEFALINE (DOR-RECEPTOREN)

Apigenine is een DOR-antagonist, het remt een deel van de DOR-receptoren (ref). Hierdoor ontstaat een verhoogde beschikbaarheid van de DOR, waardoor de gevoeligheid van enkefaline toeneemt. De DOR-receptoren verlengen de werking GABA omdat ze fungeren als een GABA-reuptake-inhibitor (ref). Vanuit deze optiek zijn de DOR-receptoren te zien als een soort lichaamseigen benzodiazepine.

Functies van de DOR (selectie):

  • verlengt de werking van GABA (via reuptake inhibitie)
  • activeert aanmaak glutathion
  • verhoogt BDNF
  • ontspant de slokdarmklep

7. DYNORPHINE (KOR-RECEPTOREN)

Apigenine is een KOR-antagonist, het remt een deel van de KOR-receptoren (ref). Hierdoor ontstaat een verhoogde beschikbaarheid van de KOR, waardoor de gevoeligheid van dynorphin toeneemt. De KOR-receptoren activeren de vrijgave van cortisol (ref – ref-1).

Functies van de KOR (selectie):

  • herstelt (reset) de MOR- en de DOR-receptoren na activatie
  • zorgt voor een natuurlijke afremming van dopamine na activatie (via stimulatie van prolactine)
  • activeert ACTH en cortisol in de HPA-as (de belangrijkste factor in bijnieruitputting is de verminderde beschikbaarheid van de KOR-receptoren, waardoor er minder ACTH en cortisol wordt geactiveerd)  (ref – ref-1).
  • beschermt tegen de toxische invloeden van glutamaat
  • activeert hypothermie (afkoelen van het lichaam)
  • Dynorphin houdt calcium in de beenderen

8. GABA

Apigenine is een GABA-agonist (activeert de GABA-receptoren). Uit onderzoek bij ratten blijkt dat apigenine het inslapen en doorslapen bevordert (ref).

GABA heeft meerdere functies:

  • brengt tot rust via de activatie van het parasympatische zenuwstelsel
  • remt angsten
  • belangrijkste glutamaat-remmer
  • activeert de aanmaak van insuline en glucagon (ref)
  • herstelt de aanmaak van de alfacellen (glucagon) en bètacellen (insuline) in de eilandjes van Langerhans (ref)
  • verhoogt de aanmaak van verschillende antioxidant enzymen en verlaagt oxidatieve stress (ref)

9. GLUTAMAAT

Apigenine remt de vrijgave van glutamaat, dit is een excitatoire stof die de belangrijkste activator is van de NMDA-receptoren. Overactivatie van glutamaat creëert het omgekeerde van beloning, met name antibeloning. Glutamaat dominantie veroorzaakt biologische stress en wordt ervaren als spanning in het lichaam, malende gedachten, onrust, toename van angsten en moeite met het loslaten van negatieve ervaringen.

10. VERHOOGT DE EXPRESSIE VAN HET POMC-GEN EN HET CART-GEN

Apigenine verhoogt de expressie van de POMC-gen en het CART-gen (ref). Een verhoogde expressie betekent dat deze genen de aanmaak meer eiwitten coderen:

POMC-gen

Het POMC-gen codeert de aanmaak van:

  • Endorfine: functies: zie punt 5
  • ACTH: activeert samen met de KOR-receptoren de afgifte van cortisol
  • Opioid growth factor: een van de belangrijkste eiwitten om de groei van kankercellen te remmen (ref)
  • Melanocyt-stimulerend hormoon: stimuleert de productie van melanine, een eiwit dat wordt gevormd in de huid (pigment) en neuromelanine in de hersenen, waar het de productie van ATP (energie) via moleculair waterstof stimuleert (ref).

CART-gen

Het CART-gen codeert de aanmaak van neuropeptide CART. De CART-receptoren bevinden zich onder meer in het brein, met een voorkeur voor de hypothalamus, hypofyse, nucleus accumbens, de (frontale) cortex, de nervus vagus, de pancreas, het maag-darmkanaal en de bijnieren (ref).Het CART-eiwit heeft de volgende functies:

  • Anorectische peptide: het CART-eiwit onderdrukt de honger (ref). Apigenine is dan ook geschikt voor het behandelen van eetstoornissen en overgewicht (ref). CART onderdrukt de neiging tot vreetbuien na het gebruik van cannabis (THC) (ref).
  • Herstel van beschadigd hersenweefsel: CART beschermt de hersenen tegen de schade door zuurstofgebrek (ref) (bv. herseninfarct, CVA).
  • Activatie van dopamine (ref). Bij voorkeur niet tegelijk suppleren samen dopamine-agonisten zoals methylfenidaat en dextro-amfetamine omdat dit de werking van deze geneesmiddelen vermindert. Mede om deze reden dient Apigenine bij voorkeur ’s avonds ingenomen te worden. Apigenine heeft een gunstig effect in het verhogen van de beschikbaarheid van de MOR-receptoren (endorfine). De MOR activeren de vrijgave van dopamine.
  • Beschermt tegen dopamine gemedieerde oxidatieve stress in de mitochondria (ref)

11. PANCREATITIS

Apigenine remt de activiteit van de stellaat cellen in de pancreas. Deze remming is gunstig voor het herstelproces van pancreatitis (ref).

12. HUIDVEROUDERING DOOR UV-STRALING

UV-stralen zijn oorzaak nummer één van voortijdige huidveroudering. Kenmerken daarvan zijn rimpels, een slappe huid en pigmentvlekken. UV-zonlicht veroorzaakt een verhoogde expressie van het matrix metalloproteinase-1 enzym (MMP-1) waardoor het collageen in de huid afneemt. Door de verminderde elasticiteit ontstaan rimpels en een slappe huid. Apigenine heeft een anti-aging effect op de huid doordat het de expressie verlaagt van het MMP-1 enzym, waardoor het UV-zonlicht minder collageen kan afbreken (ref). Tevens stimuleert apigenine de aanmaak van collageen via een verhoogde expressie van de type-I en type-III collageen synthese in de fibroblasten (ref).

CONTRA-INDICATIES

Vermijd gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Apigenine niet gebruiken in combinatie met serotonine verhogende middelen (onder meer: tryptofaan, 5-HTP,  saffraan-extracten, antidepressiva, Rhodiola, Sint-janskruid, L-dopa, (hoge doseringen) Mucuna pruriens (hoge doseringen) en Parkinson medicatie.

DISCLAIMER

De in deze publicatie verstrekte informatie is uitsluitend bestemd voor professionals, die zich vanwege hun beroep met gezondheid en voeding bezighouden. Deze publicatie is niet bedoeld voor leken of consumenten. De auteurs verklaren dat deze publicatie op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld. Zij kunnen op geen enkele wijze instaan voor de volledigheid van, of eventuele fouten in de tekst van deze publicatie. De auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van handelingen en/of beslissingen, gebaseerd op de inhoud van deze publicatie.

REFERENTIES

De aanklikbare referenties zijn toegevoegd in het artikel.